公元前244年（秦始皇三年），发生了大饥荒。秦国的蒙骜攻打韩国，夺取了十二座城池。赵王任命李牧为将领，攻打燕国，夺取了武遂和方城。李牧是赵国北部边境的优秀将领，曾经驻守在代郡、雁门郡防备匈奴，他可以根据实际情况自行设置官吏，城市的税收都送到将军幕府，作为士兵的费用，每天宰杀几头牛犒劳士兵；让士兵练习骑马射箭，谨慎地看守烽火台，多派间谍打探消息，还规定：“匈奴如果入侵，立刻进入营垒坚守。有敢擅自捕捉俘虏的斩首！”匈奴每次入侵，烽火台都会谨慎地发出警报，赵军就立刻进入营垒坚守，不与匈奴作战。这样过了几年，也没有什么损失。匈奴都认为李牧胆小，就连赵国边境的士兵也认为自己的将领胆小。赵王责备李牧，李牧还是像以前一样。赵王大怒，派别人代替了他。过了一年多，赵军多次出战，都不顺利，损失了很多人和财物，边境地区也不能正常耕种和放牧了。赵王又请李牧出任将领，李牧闭门不出，称病推辞。赵王强行起用他，李牧说：“如果一定要用我，我还是像以前那样做，才敢接受命令。”赵王答应了他。
李牧到了边境，还是按照以前的规定行事。匈奴几年都没有得到什么好处，始终认为李牧胆小。边境的士兵每天都能得到赏赐却没有作战的机会，都希望能打一仗。于是李牧精心挑选了一千三百辆战车，一万三千匹战马，能冲锋陷阵的勇士五万人，善射的士兵十万人，全部组织起来进行军事训练；又大肆放牧，让人民布满田野。匈奴小股部队入侵时，李牧假装失败，把几十个人丢给匈奴。单于听说后，率领大批人马前来入侵。李牧布下许多奇特的战阵，张开左右两翼攻击匈奴，大败匈奴，杀死匈奴十多万骑兵，灭掉了襜褴，打败了东胡，使林胡投降。单于逃跑，十多年都不敢靠近赵国边境。
在这之前，天下文明的国家有七个，其中有三个国家和戎狄接壤：秦国在陇山以西有绵诸、绲戎、翟等戎族部落，在岐山、梁山、泾水、漆水以北有义渠、大荔、乌氏、朐衍等戎族部落；赵国北部有林胡、楼烦等戎族部落；燕国北部有东胡、山戎等戎族部落；这些戎族部落各自分散居住在溪谷中，有自己的君长，聚集起来的部落有一百多个，但没有一个能统一起来。后来义渠修筑城郭来防守，秦国逐渐蚕食它的土地，到秦惠王时就攻下了义渠的二十五座城池。秦昭王的时候，宣太后引诱义渠王，在甘泉宫把他杀了，然后发兵攻打义渠，灭掉了它；秦国开始在陇西、北地、上郡修筑长城来抵御胡人。赵武灵王向北打败了林胡、楼烦，修筑长城，从代郡沿着阴山脚下，一直到高阙作为要塞，还设置了云中、雁门、代郡。后来燕国的将领秦开在胡人那里做人质，胡人非常信任他；他回国后就袭击并打败了东胡，东胡后退了一千多里；燕国也修筑长城，从造阳一直到襄平，设置了上谷、渔阳、右北平、辽东郡来抵御胡人。到了战国末期，匈奴开始强大起来。
公元前243年（秦始皇四年），春天，秦国的蒙骜率军攻打魏国，夺取了昫邑和有诡。到了三月，秦军撤兵。
在赵国做人质的秦国公子回到秦国；赵国在秦国做人质的太子也返回了赵国。
七月，发生了蝗灾，还流行瘟疫。秦国下令，百姓只要缴纳一千石粮食，就可以被授予一级爵位。
这一年，魏安厘王去世，他的儿子魏景湣王继位。
公元前242年（秦始皇五年），蒙骜再次攻打魏国，夺取了酸枣、燕、虚、长平、雍丘、山阳等二十座城池；秦国在此首次设立东郡。
当初，剧辛在赵国的时候和庞煖关系很好，后来剧辛到燕国做官。燕王看到赵国多次被秦国围困，廉颇离开了赵国，庞煖担任赵国将领，就想趁着赵国处境艰难的时候攻打它，燕王向剧辛询问，剧辛回答说：“庞煖这个人容易对付。”于是燕王派剧辛率军攻打赵国。赵国的庞煖率军抵抗，杀死了剧辛，歼灭燕军两万人。
各诸侯国担心秦国没完没了地攻打征伐。
公元前241年（秦始皇六年），楚国、赵国、魏国、韩国、卫国组成合纵联盟攻打秦国，楚王担任合纵联盟的盟主，春申君实际主持事务，联军先夺取了寿陵。打到函谷关的时候，秦军出关迎战，五国联军都战败逃走。楚王把战败的责任归咎于春申君，春申君从此逐渐被楚王疏远。观津人朱英对春申君说：“人们都认为楚国本来很强大，您主持国政后却变弱了。但在我看来不是这样。先王在世的时候，秦国和楚国关系友好，二十年都没有攻打楚国，为什么呢？因为秦国要越过黾厄要塞来攻打楚国，很不方便；要是向东西两周借道，背后是韩国和魏国，这样攻打楚国也不行。现在情况不同了。魏国很快就要灭亡，已经顾不上许地和鄢陵了，魏国把这些地方割让给了秦国，秦军距离陈地只有一百六十里。依我看，秦国和楚国早晚会发生激烈冲突。”楚国于是离开陈地，迁都到寿春，仍把都城命名为郢。春申君回到自己的封地吴地，继续行使相国的权力。
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